Fibromul uterin, afecțiune autoimună - 35 ani/1,56 m/44 kg

Fibromul uterin nu este altceva decât una dintre cele mai evidente și mai frecvente disproteinemii feminine. Acest tip de disproteinemie se manifestă prin „depozitarea” în uter a excesului  fibroproteinelor (îndeosebi colagen),  care se acumulează în sânge în condițiile deteriorării raportului albumină/globuline (A/G), simultan scăderii sintezei heaptice a ALB, ori creșterii patogene a unei ori unor globuline (GL) – α₁, α₂, β sau γ. Fibromul uterin este una dintre cele mai evitabile - mai profilactice - afecțiuni feminine. Profilaxia însă, și cu atât mai mult terapia reală în fibromatoza uterină, nu vor avea eficiența așteptată, atâta timp cât această afecțiune nu va fi privită ca fiind o disproteinemie cu caracter autoimun la nivelul cantitativ-structural al PT și EPS.

Avem obligația să lămurim această afirmații. Cu atât mai mult, cu cât profilaxia fibromatozei uterine nu este discutată în literatura medicală

Înainte de apariția fibromului, au loc procese care sunt relativ îndelungate în timp, fapt care poate permite efectuarea unor analize și investigații predictive.Cele mai edificatoare suntanalizele PT, EPS, CaT Ca²⁺, iar dintre orice alte investigații, ecografia Doppler color.

De regulă, analizele evidențiază o disproteinemie cantitativă a PT, care cresc, în cele mai multe cazuri,  peste 7,50 g/dl (7,67g/dl în acest caz). Dacă EPS ar fi analiză de rutină, pentru femeia cu risc de fibrom uterin ar evidenția o scădere a ALB înspre sau și sub limita minimă a v.n. procentuale (51,6% în cazul de față), simultan cu creșterea sintezei fibroproteinelor, evidențiată de creșterea procentuală a GL (la 48,4% în acest caz), ajungându-se la deteriorarea raportului A/G normal (1,06, v.n. fiind 1,2-2,23). Dintre GL, cea mai însemnată creștere o înregistrează globulina γ¹(ajunge la 21,4% în cazul discutat), fapt care orientează înspre caracterul autoimun² al fibrozării uterne.  De asemenea, se poate observa – simultan scăderii sintezei de ALB –,  scăderea valorilor Ca²⁺, oricare ar fi valoarea CaT (vezi analizele de mai sus).

În absența homeostaziei (deci a potențialului propriu de autoreglare a organismului), nivelul cantitativ al PT crește prin sinteza excesivă a fibroproteinelor. Dacă nu se intervine pentru reechilibrarea cantitativă și structurală a PT, organismul „găsește” o cale alternativă, proprie, pentru eliminarea excesului de fibroproteine circulante sanguin. Eliminarea excesului proteinelor fibrozante însă, nu se poate face decât tot pe cale sanguină. Această cale însă, trebuie „construită”. În condițiile scăderii în continuare a ALB, crește sinteza proteinelor globuline care intră în structura celulelor „constructoare” a endoteliului (peretelui) vascular, un loc de prim ordin revenind tubulinei. În uter se desfășoară un proces de neoangiogeneză (de neovascularizare): pornind din vasele preexistente - prezente la naștere - , apar microvase sanguine de neoformare, deci inexistente anterior. Aceste vase sanguine noi servesc transportului excesului de fibroproteine circulante și depozitării lor în uter. Ecografic, uterul poate fi transformat fibromatos, sau pot apărea acumulări de fibroproteine de diverse mărimi (numite ecografic fibromatoză,  noduli fibromatoși, fibrom, leiomiom, fibromiom).

Nici sinteza unui exces de fibroproteine, nici neovascularizarea (neoangiogeneza), nu au loc decât atunci când, constatată prin EPS , hipoalbuminemia și hiperglobulinemia sunt prezente (vezi EPS de mai sus). Valorile unei astfel de EPS ar trebui să „trimită” femeia să facă o ecografie, care poate indica existența unui fibrom uterin. Dacă fibromul nu a apărut, poate indica „pregătirea terenului”: apariția uterină a unor microvase de sânge care, pornind din cele preexistente, se îndreaptă înspre locul unde urmează să „depoziteze” excesul de fibroproteine. Prin urmare, apariția fibromului uterin este precedată de scăderea sintezei de ALB și de Ca²⁺, ca și de creșterea cantitativă a fibroproteinelor circulante sanguin, secundar căreia are loc un proces local de  neoangiogeneză (neovascularizare).

Acestora li se alătură și o componentă hormonală: o anumită creștere a estradiolului, manifestată și prin îngroșarea endometrului, menstre mai abundente, mai îndelungate și puțin sau deloc dureroase. Îngroșarea endometrului și abundența menstrelor au legătură și cu hipervascularizarea endometrului, consecință și a scăderii sintezei de ALB, determinante a unei hipervascularizări locale³. Sânii nu se tensionează antemenstrual, fapt care indică o prolactinemie⁴ în limite normale. Ecografic, sânii evoluează către o structură fibroglandulară crescută, fapt care ar indică, simultan apariției fibromului, o creștere a fibrozării inclusiv la nivelul sânilor.

Sunt foarte multe cazuri în care apariția fibromului uterin este urmată de androgenizarea hormonală, care se poate produce din cele mai diverse cauze, mai frecvente fiind embolizarea și administrarea de estroprogestative. În astfel de cazuri, între alte manifestări: apar schimbări în fluxul și durata menstrelor, care devin dureroase și în multe cazuri prezintă cheaguri, semn al dezorganizării normal trilaminare a endometrului; sânii încep să se tensioneze antemenstrual, semn al creșterii antemenstruale a prolactinei (PRL)⁵, odată cu care crește și progesteronul (PRG), iar enzima aromatază⁵ își reduce activitatea la nivelul ovarelor; pot să apară fibronoduli mamari și chiste ovariene; în unele cazuri apar semnele exterioare ale androgenizării hormonale; uneori se evoluează către endometrioză și infertilitate. Toate aceste schimbări pot să apară secundar apariției fibromului uterin.

Interesantă și deloc de neglijat, este evoluția hormonală androgenizantă a fiicelor mamelor care au făcut fibrom uterin. Studiile clinice pe această temă, ar putea reorienta cercetarea medicală fundamentală înspre teme mai utile logicii terapeutice a acestui tip de androgenizare cu transmitere materno-fetală. Ar putea fi vorba, între altele, de faptul că hiperestrogenemia maternă ar putea influența scăderea nivelurilor aromatazei fiicei, ca și disfuncții la nivelul corticosuprarenalelor - cu creșterea cortizolemiei plasmatice și cu exces de dehidroepiandrostendion (DHEA) și 17-hidroxiprogesteron, fiind una dintre cauzele a ceea ce numim sindrom adrenogenital virilizant. Întrebările sunt multe și așteaptă un răspuns, dar acesta nu poate fi dat de cercetarea medicală care urmează căi „despletite”: clinică și fundamentală (în care cercetarea clinică este cvasi-absentă, iar cea fundamentală nu va putea crea niciodată complexitatea mediului intern organismului uman în integralitatea sa).

Profilaxia fibrozărilor uterine este posibilă prin reecchilibrarea PT, indicată de valorile PS, determinate prin EPS. Restabilirea valorilor normale ale ALB, conduce la creșterea sincron și a Ca²⁺, ca și la scăderea sintezei  GL fibroproteine. Neovascularizarea uterină este secundară creșterii excesive a fibroproteinelor în structura PT și nu debutează decât atunci când aceste proteine ating niveluri care impun „descărcarea” excesului lor. Reechilibrarea PS, conducând la reechilibrarea PT, fac inutilă neovascularizarea, care nu se mai produce. La fel - și vom prezenta dovezi clinice -, reechilibrarea PS, cu restabilirea nivelului cantitativ și procentual al ALB, microvasele de neoangiogeneză fie se resorb, fie lumenul⁶ lor devine atât de îngust, încât interzice orice flux sanguin. Apreciem - și apiterapeutic obținem acest efect – că singura cale de profilaxie, dar și de terapie eficientă a neoangiogenezei, este aceea a restabilirii normalului cantitativ-structural al A/G, indicator al reechilibrării PS și PT. Dacă albuminemia și globulinemia sunt în limite fiziologice cantitativ și structural, această stare a mediului intern interzice acțiunea factorilor angiogenici. Dacă neoangiogeneza s-a produs, reechilibrarea proteinemiei – la nivelul PS și PT -, se obține activarea factorilor antiangiogenici existenți normal în organismul uman, dar a căror acțiune a fost inactivată de disproteinemia cantitativ-structurală care a făcut posibilă acțiunea factorilor angiogenici.  

Axioma teoriei noastre: restabilirea echilibrului PT, prin reechilibrarea PS, restabilind albuminemia fiziologică, remite excesul sintezei fibroproteinelor precursoare ale fibrozei uterine și neoangiogeneza, după cum negativează și autoanticorpii implicați în bolile autoimune, a căror pozitivare este demonstrată de creșterea GL γ înspre- și mai ales peste limita superioară a v.n. Interesant este faptul că cercetătorii și producătorii antiangiogenicelor, ca de altfel și producătorii mab-urilor, nu fac nici o referire nici la EPS, nici la evoluția nivelurilor ALB și Ca²⁺, nici la cea mai normală cale de remitere a autoimunității: reechilibrarea PT. Dependența de antiangiogenice și de „mab-uri devine o axiomă în afara neabordării autoimunității și neoangiogenezei prin prisma axiomei teoriei noastre expuse mai sus !   

Noi așteptăm publicarea raportării unor cazuri reale de profilaxie ori de remisie a neovascularizărilor, obținute cu întrebuințarea medicamentelor antiangiogenice. Până când acestea vor fi publicate, fie și numai o întrebare li se poate adresa biologilor, biochimiștilor și producătorilor acestor medicamente „revoluționare”. Neovascularizarea este secundară acumulării unui exces de fibroproteine sanguine. Sarcina vaselor sanguine de neoformare este aceea de a fi calea de eliminare a acestui surplus de fibroproteine. Întrebarea despre care vorbeam este: dacă zisele medicamente interzic neovascularizarea, ce se va întâmpla cu excesul de globuline fibrozante acumulate în sânge ? Mai ales dacă se ține seama de faptul că antiangiogenicele nu pot – nici nu au menirea – să interzică continuarea sintezei fibroproteinelor. Ce efecte vor avea acestea prin continuarea acumulării lor sanguine, în condițiile în care antiangiogenicele chiar ar interzice neovascularizarea ? Am lungi excesiv „disertația” pe această temă, dacă am dezvolta-o mai mult. Logica ordinii în care se poziționează boii față de car, pare a răspunde întrebării pe care am pus-o.  

În teoria noastră, ca și în practica clinică apiterapeutică, noi am inclus fibromul uterin între bolile autoimune cu efecte fibrozante. Iar teoria noastră este susținută de faptul că fibromul uterin:

- apare în condiții asemănătoare de disproteinemie cantitativă și structurală a PT, ca și alte boli autoimune, marcate de creșterea cantitativă a proteinelor de fază acută pozitive;

- EPS demonstrează o scădere a ALB sub 60% din totalul PS (de regulă sub 53%), fapt care conduce la suspicionarea creșterii patologice a fibroproteinelor circulante sanguin, caz în care este necesară investigația ecografică la nivelul uterului;

- ca în orice boală autoimună, nivelul globulinei γ crește la- sau și peste limita superioară a v.n. ( vezi EPS de mai sus), iar această creștere este semnificativă pentru apariția autoanticorpilor, așa cum se întîmplă în bolile autoimune;

- ca și în bolile autoimune, oricare ar fi nivelul CaT, nivelul Ca²⁺ scade înspre- și chiar sub limita minmă a v.n.;

- un număr de alte boli autoimune – mai ales hipotiroidita Hashimoto - sunt făcute frecvent de femeile care fac fibrom uterin;

- ecografic se poate constata: absența debutului neovascularizării, debutul acesteia prin apariția mugurilor vasculari (de regulă apar atunci când ALB scade sub valoarea procentuală de 53-55% din PS), creșterea progresivă a microvaselor de neoformare, ori încheierea acestui proces cu debutul fibrozării, ori fibroamele deja apărute.

Profilactic, creșterea sintezei hepatice de ALB - ca proteină de fază acută negativă, este cea mai eficientă măsură de prevenire atât a sintezei crescute a fibroproteinelor, ca și a neoangiogenezei. ALB în valori normale, de peste 60% din totalul PS, este și cel mai valoros  factor al antiangiogenezei: îi inhibă pe toți, fără să fie necesar vreun medicament antiangiogenic !

Abordarea clinică curentă în domeniul fibromului uterin poate fi:

-embolizarea (obstruarea) vaselor de sângepentru a interzice „afluirea” fibroproteinelor înspre fibrom; metoda, chiar reușită uneori, nu restabilește echilibrul PT, cauza rămânând activă;         

-rezecția chirurgicală a fibroamelor, care se face inclusiv cu intenția de a proteja potențialul reproductiv al femeii; nici această metodă nu restabilește proteinemia fiziologică, iar recidivele sunt frecvente, însoțite sau nu și de alte efecte secundare nedorite;

-histerectomia, subtotală sau totală, elimină chirurgical „depozitul” excesului de fibroproteine, dar nu restabilește proteinemia fiziologică: cauza rămâne.

În prezent se caută și alte metode de intervenție medicală în terapia fibromului uterin, una dintre acestea fiind bombardamentul focalizat cu ultrasunete a acestuia. Nici una dintre aceste metode însă, deși fibromul uterin este una dintre cele mai evidente disproteinemii feminine, nu ia în considerație „dezordinea” care are loc cantitativ și structural la nivelul PT, nici la nivelul PS, nici la nivelul ionizării calciului.

Atunci când vom aborda anume problematica fibromului uterin, vom pune în discuție un număr suficeient de cazuri clinice și vom argumenta mai temeinic propunerea noastră ca această afecțiune feminină să fie inclusă în categoria bolilor autoimune manifestate prin fibrozări de organ și sistemice. De asemenea,vom reveni asupra posibilității profilaxiei fibrozării uterine și a neoangiogenezei.

 Mai avem un motiv pentru care am deschis studiu de față - privind disproteinemia -, cu această afecțiune. Echilibrul sau dezechilibrul proteinemiei materne are o influență determinantă asupra sănătății copiilor. Multora dintre bolile acestora, considerate în literatura medicală ca fiind idiopatice (criptogene, necunoscute), li se va putea stabili cauza reală dacă acestea vor fi studiate prin prisma disproteinemiilor materne. Un număr semnificativ de boli ale copiilor, cu debut materno-fetal sau de la „venerabila” vârstă de nou-născut,  sunt făcute de regulă numai de persoanele vârstnice. Considerate a avea cauze necunoscute, acestea se datorează asemănării structurii biochimice a sângelui matern – „izvorul” substanțelor creșterii fătului -, cu cea a sângelui vârstnicilor. Diferența este aceea că disproteinemia „de vârstă” este fiziologică, sinteza hepatică de ALB fiind într-un permanent și normal regres, în timp ce disproteinemia maternă este un dezechilibru precursor al multor boli, inclusiv al multora dintre cele cu transmitere materno-fetală.

Abordarea – destul de atipică față de alte studii clinice - a fibromului uterin ca disproteinemie, ca și intervenția apiterapeutică în această afecțiune, ne aparțin. Profilaxia și terapia fibromului uterin are o importanță deosebită nu numai pentru femeia-pacientă și pentru femeia-mamă, ci și pentru sănătatea descendenților. Profilaxia unui uimitor de mare număr de boli ale urmașilor – congenitale sau cu predispoziția dobândită congenital de a le face mai târziu - este dependentă de profilaxia dezechilibrului proteinemiei materne. Pentru a institui profilaxia însă, este necesar ca PT, EPS și Ca²⁺ să devină analize medicale de rutină. Până ce decidenții vor înțelege acest lucru, cereți-le laboratoarelor atunci când faceți orice alte analize.

__________________

1.Globulina γ (gamaglobulina), cuprinde imunoglobulinele (anticorpii serici). Face parte dintre globulinenele (GL), determinate prin EPS, alături de celelalte globuline (α₁ ,α₂ și β). După anumite criterii, imunoglobulinele (anticorpii) care fac parte din globulina γ au fost clasificate în imunoglobulinele IgA, IgD, IgE, IgG și IgM. Aceste imunoglobuline se află în anumite valori în organismul uman și au sarcina să-l protejeze acționând ca anticorpi (să-i asigure imunitatea). Scăderea globulinei γ sub limita minimă a v.n., indică instalarea unei stări de lipsă de imunitate. Creșterea valorică a globulinei γ înspre sau peste v.n., indică instalarea unei stări de autoimunitate (valoarea cantitativă a unor anticorpi crește peste anumite limite, aceștia devenind autoanticorpi).

2. În fibromatoza uterină, globulina γ crește de regulă înspre- și mai ales peste limita maximă a v.n., iar acest fapt ne-a determinat să propunem „înscrierea” acestei disproteinemii în rândul bolilor autoimune manifestate prin fibrozări de organ sau sistemice. Caracteristica comună a bolilor autoimune, de etiologie exogenă sau endogenă, este scăderea ALB serice, scăderea valorilor calciului ionizat și creșterea globulinei γ. Când fibromul uterin va fi abordat ca disproteinemie, această afecțiune este pe deplin explicabilă.

3.Neovascularizarea uterin-endometrială este normală lunar în perioada vieții menstruale a femeii.

4.Prolactinemie – nivelul hormonului prolactină (PRL) circulant sanguin.

5. Creșterea PRL ar trebui să înceapă atunci când femeia rămâne însărcinată. Odată cu PRL crește și progesteronul (PRG), iar estradiolul începe să scadă. Dacă PRL crește antemenstrual, poate conduce la anularea ovulației normale, interzicând și acțiunea enzimei aromatază la nivelul ovarelor. Această enzimă transformă, la nivelul ovarelor, PRG în ESTR, conducând la androgenizarea hormonală. Credem că estroprogestativele fac același lucru la nivelul ovarelor, ca și PRL crescută anormal (în afara sarcinii): interzic funcționarea normală a aromatazei.

6. Lumen – deschiderea, spațiul central tubular al unui canal anatomic, oricare ar fi acesta.

7.Biologia moleculară face referiri la o serie de factori angiogenici - care stimulează angiogenezea -, ca și la factorii antiangiogenici - care se opun angiogenezei. Este inutil să-i listăm acum și aici. Oricum, în clinicile de profil, nu-și prea au locul în abordarea practică a fibromatozei uterine. Nici nu se face profilaxia fibromatozei uterine. Aceasta ar fi posibilă prin profilaxia dezechilibrării PT, iar dacă aceasta s-a produs, prin restabilirea echilibrului lor. În locul acestei profilaxii, se produc medicamente care ar trebui să aibă efecte antiangiogenice. Medicamentele cu efecte antiangiogenice au cam aceeași logică ilogică cu întrebuințarea „revoluționarelor” mab-uri (HDB: monoclonal antibody - anticorpi monoclonali) în bolile autoimune. Dar: bolile autoimune, ca și fibromul uterin,  debutează numai în condiții de hipoalbuminemie cantitativă și/sau procentuală, iar remisia lor durabilă nu poate fi făcută decât în condițiile restabilirii sintezei hepatice fiziologice a ALB și a metabolismului normal al calciului. Așa cum am concluzionat în teza pentru doctorat, boală autoimună remisă definitiv în afara reechilibrării PS, înțeleasă ca mijloc de reechilibrare a PT, este greu spre imposibil de raportat. Nici medicamentele cu presupuse sau reale efecte antiangiogenice, nici mab-urile, nu restabilesc valorile normale ale ALB, deci nu înlătură cauza.